يؤثر تغيير النظام الغذائي واجتثاث الخلايا الدبقية الصغيرة لدى الفئران التي تعاني من نقص في MeCP2e1 على أعراض المرض الشبيهة بمرض ريت بطريقة تعتمد على الجنس.

خلاصة

متلازمة ريت (RTT) هي اضطراب نمائي عصبي معقد يحدث في 1 من كل 10,000 ولادة. ما يقرب من 95% من مرضى RTT هم من الإناث المتغايرات الزيجوت بالنسبة لطفرات بروتين ميثيل CpG المرتبط بالجين X (MECP2). وبالتالي فهي فسيفساء لتعبير MECP2 من النوع البري والمتحول على المستوى الخلوي. تتشابه أعراض اضطراب طيف التوحد (ASD) مع أعراض اضطراب طيف التوحد (ASD)، وعادةً ما يتم تأكيده بالاختبارات الجينية بعد تشخيص اضطراب طيف التوحد. يتطلب نمو الدماغ النمو النمو النموذجي للدماغ MeCP2e1 المشفّر بـ MECP2e1. يشير تحليل نموذج الفأر الناقص MeCP2e1 الخاص بنا إلى أن الخلايا الدبقية الصغيرة تساهم في عيوب المشي الشبيهة بمتلازمة RTT، وميكروبيوم الأمعاء، والتغيرات الأيضية، حيث ثبت أن الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة تسرع من تطور المرض. وبالتالي، افترضنا أن الاستئصال الدوائي قبل ظهور الأعراض للخلايا الدبقية الصغيرة سيخفف من الأنماط الظاهرية الشبيهة بـ RTT في الفئران المتحولة MeCP2e1. لذلك، تم إعطاء PLX3397، وهو مثبط CSF1R/c-kit مثبط CSF1R/c-kit مذاب في طعام AIN-76A المنقى بجرعة 290 جزء في المليون من المليون منقّى عن طريق الفم للفئران من النوع البري والفئران الطافرة، إما بشكل حاد لمدة أسبوعين (من عمر 4-6 أسابيع) أو بشكل مزمن لمدة 19 أسبوعًا (من عمر 4-23 أسبوعًا) لاستئصال الخلايا الدبقية الصغيرة في أدمغتها ومقارنتها مع ضوابط المركبات. كما قورنت الفئران غير المعالجة بنظام غذائي قياسي للفئران مع الفئران غير المعالجة بنظام غذائي قياسي للفئران. تم وزن النسل من النوع البري والطفرات الطافرة Mecp2e1 أسبوعيًا وتسجيل الأنماط العصبية الوراثية. تم تقييم المشي والسيتوكينات البرازية والأحماض الدهنية قصيرة السلسلة في البراز والتركيب الميكروبي للأمعاء في جميع الفئران قبل ظهور المرض وأثناءه وبعده. من المثير للدهشة أن العلاج الحاد أو المزمن بـ PLX3397 لم يقلل بشكل كبير من درجات النمط العصبي الوراثي لدى الإناث الطافرة أو ذكور الفئران الطافرة. وبدلاً من ذلك، أدى العلاج المزمن بـ PLX3397 إلى زيادة حدة المرض بشكل كبير في الإناث الطافرة مقارنةً بعناصر التحكم في المركبات الطافرة. ومع ذلك، قلل العلاج المزمن ب PLX3397 من زيادة الوزن بشكل ملحوظ مع مرور الوقت لدى الذكور من النوع البري والذكور الطافرة مقارنةً بالذكور الذين يستخدمون السيارة ولكن ليس لدى الإناث من النوع البري أو الإناث الطافرة مقارنةً بالإناث اللاتي يستخدمن السيارة. ومن المثير للاهتمام أن استخدام طعام Envigo AIN-76A قلل من شدة المرض بشكل عام في إناث الفئران الطافرة وذكور الفئران الطافرة مقارنةً بدراسة سابقة حيث تم تغذية الفئران من النوع البري وذكور وإناث الفئران بنظام PicoLab الغذائي للفئران المنقاة، وربما يرجع ذلك إلى الاختلافات في تركيبة الدهون بين النظام الغذائي القياسي والنظام الغذائي المنقى. لم تتغير المشية أو طول الخطى أو وزن العضو بشكل ملحوظ عن طريق العلاج الحاد أو المزمن بـ PLX3397 في الإناث الطافرة أو الذكور الطافرة. على الرغم من أن استهداف الخلايا الدبقية الصغيرة باستخدام PLX3397 لم يقلل من شدة المرض كما هو متوقع في إناث الفئران الطافرة أو ذكور الفئران الطافرة، فإن نتائج هذه الدراسة، إلى جانب تحقيقاتنا السابقة في نقص الدهون، تشير إلى تدخل غذائي جديد محتمل لعلاج اضطراب طيف التوحد.