دور الجينات في التسبب في مرض التوحد

خلاصة

على الرغم من الدراسات المكثفة ، إلا أن الأساس الجيني لاضطراب طيف التوحد لا يزال غير واضح. تختلف أنماط التعبير الجيني جغرافيًا بين السكان وداخل السكان. سيساعد تحديد تلك اللوحات من الجينات في تطوير مؤشرات حيوية موثوقة للأغراض التشخيصية والعلاجية المبكرة. في هذه الدراسة ، قمنا بتطوير خط أنابيب تحليل للبحث عن طفرات de novo ، والمسارات المحتملة مرتبطة بـ ASD. تم إجراء تسلسل الإكسوم الكامل لفحص طفرات دي نوفو والجينات المرشحة في 80 طفلًا من أطفال ASD مع والديهم (ثلاثية). ما يقرب من ربع مرضى التوحد يعانون من الصرع. يحفز الفسفرة وتعطيل سلسلة متفرعة من مركب ألفا كيتو أسيد ديهيدروجينيز (BCKDH) ، وهو الإنزيم التنظيمي الرئيسي للمسارات التقويضية للأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة (BCAA). يعتبر مركب نازعة هيدروجيناز ألفا كيتو أسيد المتفرعة (BCKD) منظمًا مهمًا لمسارات تقويض فالين ، وليوسين ، وإيزوليوسين. تؤدي الطفرات في BCKDH إلى زيادة الأحماض الأمينية المتفرعة السلسلة. لقد درسنا سلالة من الفئران تمت هندستها مع طفرة في نفس الجين ، والتي أظهرت أن الحالة كانت محفزة عن طريق خفض المدخول الغذائي من BCAAs وقابلة للعكس عن طريق زيادة المدخول الغذائي. بالإضافة إلى ذلك ، وجدت الخلايا الجذعية العصبية المستزرعة التي تم فحصها من هؤلاء المرضى أنهم يتصرفون بشكل طبيعي في وجود BCAAs ، مما يشير إلى أن الحالة يمكن علاجها بالمكملات الغذائية. من ناحية أخرى ، نحن نبحث في التغييرات الرئيسية في أنماط التعبير الجيني للحمض النووي الريبي لاستقلاب الأكسجين التفاعلي عند الأطفال المصابين بالتوحد وربط التغييرات بدرجات شدة المرض. قد تكون عملية الإجهاد التأكسدي هدفًا موضوعيًا للتدخلات العلاجية. PCR Array لمحات عن التعبير عن 84 جينًا متعلقًا بالإجهاد التأكسدي. لقد تحققنا من صحة وفرة mRNA المتغيرة لخمس جزيئات إشارات رئيسية في عدد أكبر من المرضى عن طريق PCR في الوقت الحقيقي الكمي (qRT-PCR). أظهر جين FTH1 فقط انخفاضًا في التنظيم في مرضى التوحد الشديد مقارنة بالمجموعة الخفيفة / المعتدلة التي تعد فريدة من نوعها في مجتمعنا ويمكن اعتبارها علامة بيولوجية للشدة. هذا يشير إلى نقص الحديد وضعف إزالة السموم من الأيونات الحديدية السامة والتي بدورها تزيد من شدة أعراض التوحد. يمكن أن تفسر هذه النتيجة أيضًا تشظايا النوم في بعض الحالات المدروسة بشدة. تؤثر مستويات المغذيات على حالة الجلوتاثيون والإنزيمات المضادة للأكسدة. إذا ثبت أن الإجهاد التأكسدي مهم في التوحد ، فمن المفترض أن الإدارة الغذائية للتوحد ، لأنها تعدل الإجهاد التأكسدي ، تكتسب أهمية.